口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米的适应症研究

介绍

口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米在美国、欧盟和其他国家获批用于以下适应症：与口服药物来那度胺和地塞米松 (Rd) 联合用于既往至少接受过一种治疗的多发性骨髓瘤患者的治疗患者。 该适应症的批准基于全球、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期 TOURMALINE-MM1 研究。 TOURMALINE-MM1 研究的最终分析经过 7 年的中位随访，报告了迄今为止在 RRMM 中基于 Rd 的联合治疗的 III 期研究中观察到的最长中位 OS 数据，中位 OS 接近 4.5岁月在双臂之中。 尽管在 ITT 人群中倾向于 IRd 的轻微趋势（OS HR 0.939）并不具有统计显着性，但在具有不良风险特征的预定义患者亚组中观察到更大的幅度，包括经过大量预处理的患者 OS 获益（较低 HR）：对既往治疗无效的 III 期 MM，以及具有高风险或放大的高风险细胞遗传学的患者。 该研究结果发表于2021年JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY。点击文末“阅读原文”即可查看原文。

目的

双盲、安慰剂对照、III 期 TOURMALINE-MM1 研究表明，与安慰剂 Rd 相比，IRd 对复发或难治性多发性骨髓瘤患者的无进展生存期有统计学意义的显着改善。 此处报告了总生存期 (OS) 的最终分析。

患者和方法

根据既往治疗次数（1 vs 2 或 3）、既往蛋白酶体抑制剂 (PI) 暴露（是 vs 否）将患者随机分配至 IRd 组 (n=360) 或安慰剂 Rd 组 (n=362) ）和国际分期系统疾病分期（I、II 与 III）分层。 OS（意向治疗人群）是关键的次要终点。

结果

在中位随访 85 个月时，IRd 和安慰剂 Rd 的中位 OS 分别为 53.6 个月和 51.6 个月（风险比，0.939；P=0.495）。 在预定义亚组中观察到较低的风险比，表明 IRd 比安慰剂 Rd 具有更大的 OS 获益：对任何 (0.794) 或最后 (0.742) 线治疗均无效； 年龄：65-75岁（0.757）； 国际分期系统第三阶段（0.779）； 2/3 先前治疗 (0.845)； 高风险细胞遗传学（0.870）； 以及高风险细胞遗传学和/或 1q21 扩增 (0.862)。 IRd和安慰剂-Rd治疗后，71.7%和69.9%的患者分别接受1次抗癌治疗，其中24.7%和33.9%接受daratumumab，71.8%和76.9%接受PI治疗（二线治疗：47.5%和76.9%） 55.8%）。 IRd 组（10.3%）和安慰剂 Rd 组（11.9%）新发原发恶性肿瘤的发生率相似。 没有新的或额外的安全事件。

综上所述

在进行本次分析时，基于 Rd 的三联疗法治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤的 III 期研究中，两组的中位 OS 值是最长报道的； 在意向治疗分析中，IRd 与安慰剂 Rd 的无进展生存获益相关，但并未转化为统计学上显着的 OS 获益。 存在不良预后因素的亚组的 OS 获益更大。 OS 缺乏统计学意义的解释因后续治疗（尤其是 PI 和达雷木单抗）的不平衡而令人困惑。

概述

对于复发性或难治性多发性骨髓瘤 (RRMM) 患者来说，有越来越多的治疗选择。 尽管这些进展显着改善了总生存期（OS），但仍然需要治疗持续复发或难治性患者，以及难治性亚组，例如老年和/或体弱患者、疾病负担高或细胞遗传学风险高的患者。 ）提供有效且可耐受的治疗。 蛋白酶体抑制剂（PI）是 NDMM 和 RRMM 患者治疗的基石。 NDMM 的数据显示，与短期基于 PI 的治疗相比，长期治疗可能会延长无进展生存期 (PFS) 和 OS。 在 RRMM 中，一项回顾性观察研究表明，较长的二线治疗持续时间与 OS 的改善相关。 同一项研究发现，治疗持续时间短于下次治疗时间（TTNT），表明患者没有接受进展治疗。 其他研究表明，过早停止抗骨髓瘤治疗可能会对治疗结果产生负面影响，并与缓解持续时间缩短和 OS 较差相关。 值得注意的是，特别是在常规临床实践中，长期使用肠外 PI 可能会受到相关治疗负担的限制，包括毒性以及患者需要前往诊所或医院接受治疗。 RRMM 患者仍然需要毒性可控的全口服疗法来减缓疾病进展。

Ixazomib 是第一个被批准与来那度胺-地塞米松 (Rd) 联合用于治疗既往接受过 1 次治疗的 MM 患者的口服 PI。 该批准基于国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、III 期 TOURMALINE-MM1 研究的结果。 TOURMALINE-MM1 证实，与安慰剂 Rd 相比，IRd 显着改善 RRMM 患者的 PFS（中位 PFS 分别为 20.6 个月和 14.7 个月；风险比 [HR] 0.74；95% CI，0.59-0.94；P=0.01） ，具有有限的附加毒性。 此处报告了 TOURMALINE-MM1 的最终 OS 分析。

患者和方法

病人

TOURMALINE-MM1 试验的完整细节之前已报道过。 既往接受过 1-3 种治疗的复发性、难治性或复发难治性 MM 成年患者有资格参加该研究。 2012年8月28日至2014年5月27日期间，患者在26个国家的147个研究中心入组，并根据既往治疗次数（1比2或3）、既往PI暴露和国际分期系统疾病阶段进行分类。 分层（I 或 II 与 III）、随机（1:1）接受 IRd 或安慰剂-Rd。 中心实验室在筛选时评估细胞遗传学异常； 高风险细胞遗传学异常被定义为 del(17p)、t(4;14) 和 t(14;16)，并添加 1q21 扩增以扩展高风险细胞遗传学。 本研究是根据人用药品注册技术要求国际协调会议的良好临床实践指南和适当的监管要求进行的。 该方案（仅在线）已获得当地道德委员会或机构审查委员会的批准。 所有患者均提供了书面知情同意书。

治疗方案

患者在每个 28 天周期的第 1、8 和 15 天接受伊沙佐米 4 mg 或匹配的安慰剂，并在第 1-21 天接受来那度胺 25 mg，在第 1、8、15 和 22 天接受地塞米松。美松 40 mg 直至发病进展或不可接受的毒性（数据补充）以及后续抗骨髓瘤系列中接受的治疗记录。 根据方案，患者在后续治疗期间保持失明； 然而，为了对不良事件（AE）或安全问题进行适当的治疗，并允许主治医生选择后续治疗，允许揭盲。

结果与评价

主要终点是通过盲法独立审查评估的 PFS。 预先指定的关键次要终点是意向治疗 (ITT) 人群和随机分组的 del(17p) 患者亚组的 OS。 其他次要终点包括使用欧洲研究和治疗组织对高风险和扩展高风险细胞遗传学患者的基线和每次基线后评估之间的 OS、安全性和患者报告的生活质量 (QoL) 变化进行比较对癌症 (EORTC) 生活质量问卷 Core-30 和骨髓瘤特异性模块化工具进行了评估。 根据随后接受的治疗，进行了探索性临时分析，以评估 ITT 人群的 TTNT 和 OS。

统计分析

本研究使用封闭序贯测试程序来评估主要 (PFS) 和关键次要 (OS) 终点（数据补充）。 在证明显着的 PFS 差异后，使用 alpha 支出函数 (O'Brien-Fleming) 进行 OS 测试。 根据Lan-DeMetsα待定函数，最终分析ITT群体中测试OS的显着性阈值为a=.0462。 使用 Kaplan-Meier 方法评估 OS，并使用分层 Cox 模型对治疗组之间进行比较，以估计治疗效果的 HR 和 95% CI，以及 P 值的双边分层对数秩检验。 在由分层因素以及其他患者和疾病特征定义的预定患者亚组中评估 OS。 为了纠正患者停止研究治疗后后续治疗的潜在影响，进行了两次预先指定的 OS 敏感性分析（数据补充）。

在根据后续治疗对 TTNT 和 OS 进行的探索性临时分析中，根据治疗的随机分配对患者进行了分析。 使用Kaplan-Meier方法并使用上述统计方法进行组间比较。 这些分析不是预先指定的，并且该研究也没有动力来测试统计显着性——所有统计数据都是描述性的。

最终分析的数据截止日期为2020年9月28日。

结果

患者及分布

先前已报道过入组并随机接受 IRd 或安慰剂-Rd 的 360 名和 362 名患者（ITT 人群）的人口统计学和疾病特征。 关键基线特征（表 1）在各组之间进行了平衡。

最终分析时的患者分布如图1所示。 截至数据截止时，IRd 组中的 16 名患者（4.4%）和安慰剂 Rd 组中的 15 名患者（4.1%）仍在接受研究治疗。 在ITT人群中，257名（71.4%）和253名（69.9%）患者接受了后续治疗； 在下一线治疗中，IRd 组和安慰剂 Rd 组分别有 236 例 (91.8%) 和 216 例 (85.4%)。 %) 患者仍然失明。

最终操作系统分析：ITT Crowd

在数据截止时，IRd 组和安慰剂 Rd 组的中位 OS 随访时间分别为 85.0 个月和 85.1 个月； 484 名患者（占 ITT 人群的 67.0%）死亡，而 IRd 和安慰剂 Rd 组的死亡人数为 240 人。 分别有 244 名 (66.7%) 和 244 名 (67.4%) 患者，以及 113 名 (31.4%) 和 116 名 (32.0%) 患者在最后一次接触时还活着。 IRd 组的中位 OS 为 53.6 个月（95% CI，49.25 至 62.95），安慰剂 Rd 组为 51.6 个月（95% CI，44.78 至 59.14）； 组间 OS 无统计学差异（HR，0.939；95% CI，0.784 至 1.125；P=0.495）（图 2A）

数据补充（表 A1）总结了两种预先指定的 OS 敏感性分析，使用边际结构模型和逆概率审查加权方法来调整后续治疗的混杂效应。 OS HR 分别为 0.68 和 0.70。

最终 OS 分析：预先指定的亚组

del(17p) 中的 IRd（HR 0.916；95% CI，0.516-1.626）、高风险细胞遗传学（HR 0.870；95% CI，0.580-1.305）或扩展高风险细胞遗传学（HR 0.862；95% CI，0.660） -1.124）显示出对患者的治疗益处（图3A-3C）。 在其他预先指定的患者亚组中（图 2B），IRd 与安慰剂 Rd 相比，在难治性（HR 0.794；95% CI，0.538 至 1.172）或其最终（HR 0.742；95% CI，0.460）的患者中显示出疗效趋势。 〜1.198）； 对沙利度胺耐药（HR 0.781；95% CI，0.461~1.322）； 是的。 65-75岁（HR 0.757；95% CI，0.559~1.027）； 研究开始时患有国际分期系统III期疾病（HR 0.779；95% CI，0.487~1.247）； 既往接受过2-3次治疗（HR 0.845；95% CI，0.642~1.114）； 或采用标准风险细胞遗传学（HR 0.875；95% CI，0.684~1.118）。

探索性临时分析：后续治疗

IRd 组和安慰剂 Rd 组的中位 TTNT（ITT 人群）分别为 29.7 个月（95% CI，24.51-32.85）和 26.9 个月（95% CI，22.34-30.52）（HR 0.917；95% CI，0.769 - 1.094）。 任何治疗线中接受的后续治疗和下一线治疗如表 2 所示。在安全人群中，IRd 组中的 259 名患者（71.7%）和安慰剂 Rd 组中的 251 名患者（69.9%）接受了 1 次后续治疗; 组间发生率差异 5% 的后续治疗包括 DAD 托妥尤单抗 (24.7%v 33.9%)、硼替佐米 (56.8%v 61.8%) 和卡非佐米 (27.0%v 33.5%)。 接受基于 PI 的下线治疗的患者比例存在 8.3% 的差异（47.5% 与 55.8%）。

探索性临时分析：根据后续治疗的 OS

在接受后续治疗的 510 名患者中，随机分配的中位 OS 为 54.3（95% CI，49.84-62.95）个月（IRd 组）和 58.1（95% CI，50.30-60.94）个月（HR 0.985）。 ; 95% CI, 0.800-1.213); 在212名未接受后续治疗的患者中，中位OS​​分别为50.4（95% CI，26.97-76.94）和31.5（95% CI，22.70-50.17）个月（HR 0.877；95% CI，0.603-1.275）。 在接受 daratumumab 作为任何后续治疗一部分的患者中，IRd 组的中位 OS 为 78.9 个月，而安慰剂 Rd 组为 83.4 个月（HR 1.15）； 在随后未接受 daratumumab 治疗的患者中，在接受单克隆抗体治疗的患者中，中位 OS 分别为 49.2 个月和 35.5 个月 (HR 0.83)（附录图 A1，仅在线）。 随后的 daratumumab 给药时间总结如附录图 A2 所示（仅在线）。

图 4 显示了 IRd 组与安慰剂 Rd 组中接受基于 PI 的下一线治疗的患者（中位 52.0 个月与 56.9 个月，HR 1.04）以及 ITT 人群中的其余患者（中位 54.6 个月与 48.8 个月）月，HR 0.90) OS。 在接受下一线治疗的患者中，IRd 组中有 21/257 (8.2%) 的患者和安慰剂 Rd 组中有 37/253 (14.6%) 的患者在选择下一个一线治疗之前未盲法。

在接受 IRd 与安慰剂 Rd 的非盲患者中，5 名 (23.8%) 比 30 名 (81.1%) 患者接受了基于 PI 的下一线治疗，16 名 (76.2%) 比 7 名 (18.9%) 患者接受了非-Rd 治疗。基于PI。 在仍失明的患者中，117/236 (49.6%) 和 111/216 (51.4%) 接受了基于 PI 的下线治疗。

图 4 显示了 IRd 组与安慰剂 Rd 组中接受基于 PI 的下一线治疗的患者（中位 52.0 个月与 56.9 个月，HR 1.04）以及 ITT 人群中的其余患者（中位 54.6 个月与 48.8 个月）月，HR 0.90) OS。 在接受下一线治疗的患者中，IRd 组中有 21/257 (8.2%) 的患者和安慰剂 Rd 组中有 37/253 (14.6%) 的患者在选择下一个一线治疗之前未盲法。 在接受 IRd 与安慰剂 Rd 的非盲患者中，5 名 (23.8%) 比 30 名 (81.1%) 患者接受了基于 PI 的下一线治疗，16 名 (76.2%) 比 7 名 (18.9%) 患者接受了非-Rd 治疗。基于PI。 在仍失明的患者中，117/236 (49.6%) 和 111/216 (51.4%) 接受了基于 PI 的下线治疗。

治疗暴露、安全性和生活质量评分

患者接受的 IRd 和安慰剂 Rd 周期中位数分别为 18 和 16 个周期（表 3）。 总体安全状况以及 3 级治疗中出现的 AE (TEAE) 和临床显着 TEAE 的发生率表明，除了之前报告的情况外，在 7 年随访期间没有出现新的或额外的安全问题（表 3，数据补充表） A2）。 血小板减少症（21.3% vs 10.3%）和腹泻（10.0% vs 3.1%）的发生率在IRd组中比安慰剂Rd组高≥5%，仅2例3级TEAE（表3）。 IRd 组新发原发恶性肿瘤的发生率为 10.3%，安慰剂 Rd 组为 11.9%（表 3）

两组间QoL指标无显着差异。 每组中大约一半的患者报告治疗期间 EORTC 生活质量问卷 Core30 整体健康或 QoL 领域增加 ≥10 分（最小重要差异）（IRd 49.2% 对比安慰剂-Rd 52.2%）； 两组间EORTC生活质量问卷、骨髓肿瘤特异性模块域疾病症状改善率（65.6% vs 60.8%）和治疗副作用（28.9% vs 30.4%）相似，均≥10分（附录图 A3，仅在线）。

讨论

TOURMALINE-MM1 研究的最终分析经过 7 年的中位随访，报告了迄今为止在 RRMM 中基于 Rd 的联合治疗的 III 期研究中观察到的最长中位 OS 数据，中位 OS 接近 4.5岁月在双臂之中。 尽管在 ITT 人群中倾向于 IRd 的轻微趋势（OS HR 0.939）并不具有统计显着性，但在具有不良风险特征的预定义患者亚组中观察到更大的幅度，包括经过大量预处理的患者 OS 获益（较低 HR）：对既往治疗无效的 III 期 MM，以及具有高风险或放大的高风险细胞遗传学的患者。 在过去的十年中，多种活性新药的推出改善了 MM 患者的 OS； 在基于 Rd 的 RRMM 方案的临床试验中，中位 OS 的改善与进行这些研究时新治疗方案的可用性的增加相对应。 。 因此，将 PFS 效益转化为 OS 效益和 OS 解释越来越受到后续治疗优化测序的广泛使用的影响。 在 TOURMALINE-MM1 中，大约 70% 的患者接受了后续治疗，并且观察到组间不平衡。 安慰剂-Rd 组的患者比 IRd 组的患者疾病进展更早，接受更多的后续治疗（中位数 3 比 2），并且后续 PI、daratumumab 和其他治疗的频率更高。 总而言之，这些不平衡可能导致了之前中期分析中观察到的显着 PFS 和 IRd 获益，但在最终分析中并未转化为显着 OS 获益。 这一假设得到了两个协议指定的 OS 敏感性分析结果的支持； 这些分析使用统计方法来调整后续治疗对 OS 的影响。 两种方法得出的 HR（0.68 和 0.70）表明 IRd 组比安慰剂 Rd 组具有更大的获益，这一点在未调整的主要 OS 分析（0.939）中得到证实。 此外，我们对未接受后续治疗的患者的 OS 分析也更有利于 IRd（HR 0.877）。

TOURMALINE-MM1 的双盲性质也解释了 OS 的差异。 每组中的大多数患者对下一线治疗仍然不知情，每组中接受 PI 或非 PI 治疗作为下一线治疗的盲患者比例相同。 研究入组要求对 PI 敏感，每组中有 14 名患者和大约 70% 的患者先前接受过 PI 治疗。 然而，接受安慰剂 Rd 治疗后出现进展的患者没有 PI 间期或未接受 PI 治疗（安慰剂 Rd ITT 人群中 30% 之前未接受 PI 治疗），因此更有可能保留 PI 敏感性，从而受益于 PI 治疗。基于下一线治疗 - 代表事实上的交叉。 相反，对于 IRd 进展的患者，随后的基于 PI 的治疗可能是他们第三次接触 PI； 此外，他们还可能成为PI难治性患者。 因此，基于 PI 的下一线治疗可能效果较差，并且与治疗顺序指南不一致，该指南规定，对于第二次或多次复发的患者，首选治疗方案包括任何尚未尝试的首次复发方案。 在这种情况下，广泛使用 PI 作为下一线治疗（IRd 组中为 47.5%，安慰剂 Rd 组中为 55.8%）可能特别影响 OS 结果。 可以预见的是，揭盲强烈影响下一线治疗的决定； 非盲 IRd 组中 76.2% 的患者接受了不含 PI 的下一线治疗，而非盲安慰剂 Rd 组中 81.1% 的患者接受了含有 PI 的下一线治疗。 达雷妥尤单抗后续治疗率的不平衡（在任何后续治疗中，IRd 组为 24.7%，安慰剂 Rd 组为 33.9%）是另一个值得注意的混杂因素。 TOURMALINE-MM1 入组完成后不久，Daratumumab 将可用于 RRMM 的临床治疗。 在随后接受 daratumumab 治疗的 TOURMALINE-MM1 患者中，OS 趋势有利于安慰剂-Rd（HR 1.15）。 我们推测，这可能是由于安慰剂-Rd 组中的患者比 IRd 组中的患者更早且数量更多地接受了 daratumumab（附录图 A2），并且 IRd 组中一些晚期进展的患者尚未接受达雷妥尤单抗治疗。随后接受了daratumumab。 单克隆抗体治疗。 在随后未接受达雷妥尤单抗治疗的患者中，存在倾向于 IRd 的趋势（HR 0.83）。

中国推广研究是 TOURMALINE-MM1 的一项单独区域推广研究，表明与安慰剂 Rd 相比，IRd 显着改善 PFS (HR 0.598) 和 OS (HR 0.419)。 然而，只有约50%的患者接受后续治疗，而且中国患者无法获得北美和欧洲患者可用的更广泛的已批准或在研药物和治疗方案。 因此，在这些后续治疗选择有限的患者中，PFS 获益转化为 OS 获益。

这些发现支持这样的观点：随着后续治疗方案数量的增加，在 RRMM 临床研究中将 PFS 益处转化为 OS 益处的能力会减弱。 事实上，在积极挽救治疗范围不断扩大的背景下，OS 作为早期复发 RRMM 的 III 期试验终点的效用可能越来越有限，尽管对于评估证明不存在不良反应仍然很重要。 在一些报告中，自诊断以来的中位 OS 现已超过 10 年，对于通常接受多种治疗的患者，PFS 和持续可测量的残留疾病阴性状态可能是更合适的终点。

临床试验中观察到的生存率改善并不总是反映在现实世界的结果中。 临床试验疗效与现实世界疗效之间的差异可能是由于多种因素造成的，包括影响患者生活质量和长期治疗可行性的因素，例如重复肠胃外给药的负担、进入治疗中心的便利性以及治疗的便利性。治疗。 最近捷克登记处对 RRMM 患者进行的一项真实世界评估报告显示，IRd 的中位 PFS 为 17.5 个月，与 TOURMALINE-MM1 报告的 20.6 个月相当。 此外，在这项现实分析中，与 Rd 相比，IRd 的 PFS 显着改善（中位 17.5 个月 vs. 11.5 个月，P=0.005）转化为 OS 的显着改善（中位 36.6 个月 vs. 26.0 个月；P=0.008） ），证明了 IRd 在现实世界的 RRMM 患者中的生存获益，这些患者的后续治疗选择可能比 TOURMALINE-MM1 的治疗选择更有限。 鉴于这些观察结果，需要进一步评估 IRd 对不同地区 RRMM 患者的有效性。

总之，尽管在 TOURMALINE-MM1 的最终分析中观察到 IRd 与安慰剂-Rd 相比，OS 略有有利的趋势并不显着，但这些结果是迄今为止在 RRMM 中基于 Rd 治疗的 III 期研究中报道的最长的结果。 在中值操作系统的背景下获得。 此外，在存在不良预后因素的患者亚组中观察到更大的 OS 获益。

对 OS 结果的解释因研究的盲性以及后续治疗的程度和不平衡性而受到混淆。 不断发展的 RRMM 治疗格局对在临床试验中证明 OS 益处的能力的影响需要进一步考虑随机试验设计和 OS 作为终点的效用。 尽管如此，IRd 仍然是 RRMM 患者的重要治疗选择，因为其已证实具有 PFS 益处、与安慰剂 Rd 相比额外毒性有限以及全口服三联疗法的便利性。

参考：

Richardson PG、Kumar SK、Masszi T、Grzasko N、Bahlis NJ、Hansson M、Pour L、Sandhu I、Ganly P、Baker BW、Jackson SR、Stoppa AM、Gimsing P、Garderet L、Touzeau C、Buadi FK、Laubach JP , Cavo M, Darif M, Labotka R, Berg D, Moreau P. Ixazomib、Lenalidomide 和 Dexamethasone 在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的 TOURMALINE-MM1 III 期试验的最终总体生存分析。 J 临床肿瘤学杂志。 2021 年 8 月 1 日；39(22):2430-2442。 doi：10.1200/JCO.21.00972。 Epub 2021 年 6 月 11 日。PMID：34111952。

标签： 安慰剂 科普 ci