作为医疗健康产业的基石之一，医药行业正在经历着巨大的变化：新药产量大幅下降、药品降价压力、日益严格的药品管理制度以及全球经济低迷。 这就要求新药研发机构用新的方法，增加新药的产量，以满足临床需求，满足投资者的期望。 （作者：李秋实）
药物研发创新必须以药物研究为基础，包括化学、生物学、药代动力学和毒理学方面的创新。 而且，创新理念必须形成在每个从事药物研发的人的信念中，不仅对于药物研发而言，而且作为整个医药行业的基本观点。
不可否认，当前的医药行业相当平淡。 新治疗方法和药物批准的延迟以及专利的到期导致了目前的沉默状态。 因此，行业对“过冬”采取了较为保守的态度：频繁并购，经营策略被迫向仿制药和新市场倾斜，企业大量裁员，尽力降低研发成本，把能外包的一切外包出去，以减少研发预算。
这些方法的有效性还有待时间的检验，但最后一点现在其实已经可以看出。 所谓研发外包，就是按照目前的策略，将工作分解并转移到外部。 然而，研发外包公司自己声称，他们只是降低了工作成本。 研究成本和外包本身并不参与增值过程，换句话说，它们与创新产品开发无关。 “商业教皇”汤姆·彼得认为，缩小道路是无法取得成功的。 外包员工需要更多的管理资源，降低了员工的创新积极性。 这使得这个曾经受到尊重、改善人们生活的行业如今受到广泛批评和谴责。
有一点是一针见血的：因为现在大家都缺乏创新的技能，就像一棵果树，大家都抢着摘容易摘的果子。 几乎所有的研发都是基于目标。 只有几个目标和几个途径。 大家互相恶性竞争，导致大量投资无果而终。
过去20年，仅有的高通量筛选、组合化学、基因组学、蛋白质组学研究的安全带最终没有带来多少回报。 虽然这些探索并非完全没有意义，但业界尚未完全掌握这些技术，这提醒业界需要是发明之母。
从好的方面来看，过去20年，该行业开发出了一些“成功”的药物，比如治疗艾滋病和心脑血管疾病的药物，以及某些生物制剂。 目前，药物研发的各个方面几乎都取得了长足的进步，但药物研发的世界观却没有进步，药物研究缺乏全局视角。 如果将上述进展整合起来，将扭转目前研发下滑的局面，开辟一条创新快车道。
混乱中隐藏着机遇
颇具讽刺意味的是，当今最具创新性的公司都不是生物技术或制药公司。 然而，对20家最具创新力的制药或医疗器械公司的调查显示，产品的市场价值与其创新密切相关。 这些创新企业中几乎没有大型药企，或者说产品基本缺乏“重磅”特征。 这是否意味着“重磅”战略与创新无关？ 最具创新力公司名单是一个完美的例子，说明创新成功的关键在于正确理解需求而不是创造需求。
要讨论创新，我们必须明确一个概念。 也就是说，什么是创新。 在传统观点中，简单地说，创新就是一种“有用的想法”，是将新想法转化为最终产品的过程。 另一种说法是在需求和解决方案之间建立新的联系。 从创新的角度来看，创新成果经过改造后可以转化为可以同时增加收入和附加值的产品或服务。
Me-Too 药物并不具有创新性
大规模集中的商业模式（集中于重磅药物）对该行业产生了巨大影响，积极方面扩大了利润，消极方面则破坏了成熟、保守和谦逊。 医药产业文化。
如今，以用户为中心的理念十分盛行，成功带来的利润确保了新的投资，以复制或超越当前的成功。 过去20年，没有哪个行业的利润结构像医药行业那样畸形：越来越多的企业只专注于年产值超过10亿美元的产品，但与此同时，医疗需求却从未像医药行业那样畸形。和现在一样紧迫和稀缺。
医药行业只允许少数公司存在并进行表面竞争：什么是竞争？ 靶点相同，化合物库相似，甚至筛选方法也完全相同。 这也给 FDA 带来了问题。 临床试验不能反映任何临床优越性。 制药公司要么只进行非劣效性试验，要么比现有疗法稍好一些。 现在又一波浪潮来袭，生物药的仿制让一些投资者兴奋不已，但包括药企在内的人们早已麻木了：这不是小分子仿制药的老把戏吗？
临床试验不再以科学为导向，企业正在行使这一权利。 这并不奇怪，如果以科学为导向的话，临床试验现在几乎完全消失了。 所以重磅模式虽然可以带动少数药物的成功，但似乎是杀鸡取卵的做法，所有药企的介入都让研发环境变得更加恶化，无法修复。 那么下一波浪潮中理想的商业模式是什么？
利润增值还是价值增值？
2008年，他汀类药物的销售额为250亿美元，但同期（2008年至2010年）公司价值（股票）下降了20%至40%。 如果这还不能说明商业模式的问题，那么请想象一下，那些股价低得令人尴尬的公司，如何能够通过与其他公司在同一领域以同样的方式竞争来超越竞争对手？ 只有少数几种药物为该公司增光添彩，观察它们就可以看出它们的特殊性和差异化。
差异的体现就像人们常说的“人无我有”，但我们永远不能完全依赖这种模式。 仅存的后期临床试验药物仍无效。 这表明，至少当人们随意创造需求时，投资规模和回报之间不存在直接关系。
创新首先是生存
创新能带来最大的幸福，药物创新也有崇高的使命感。 对于公司管理层来说，拥有远见，研发团队能够获得足够的投资，并按照一定的规则进行管理，使真正的新药（而不是模仿）从其他同样优秀的化合物中脱颖而出，是一项令人兴奋的工作。 在健康产业中，创新比其他产业更为重要，因为它直接关系到人类的幸福。
那么问题是：为什么所有公司都瞄准同一个药物靶点？ 你为什么做组合化学？ 为什么我们都如此依赖外部资源？ 为什么他们都使用同一家咨询公司来制定策略？
虽然答案五花八门，但都是“淘金热”造成的。 从现象上来说，太多的人试图做出太少的决定。 首先，好的药物靶点总是太少，有时会变成先到先得的原则； 其次，短期政策主导所有研发活动； 信息来源太相似，每个人都阅读相同的文献，参加相同的会议，甚至从事相同的项目。
让我们看得更远，“争先恐后”成为了这种行为的最好解释——羊群效应：基因组计划向每个人展示了一幅诱人的图画，就像一张藏宝图，而且触手可及。 于是一系列学科随之而来：计算生物学、系统生物学、组合化学以及“现在使用，以后付费”的大量投资。 也许这些公司应该真正认真地考虑并相信他们所做的真正的研发，而不是只是伸手折断他们看到的每一个玉米。
“创新”在过去10年里成为了一个流行词，但从未有人定义过它的真正含义。 这个词的意思应该是“有价值的新想法”。 所有的公司都在谈论创新，并希望一夜之间拥有这种能力。 是否应该通过“正确的”结构变革以及文化变革来实现这一创新？ 那么创作土壤是什么样的呢？
基于化学的创新准备
四种主要化学（合成化学、分析化学、计算化学和物理化学）是药物发现和开发的核心，并且该类别中的许多问题已被提出和解决。 特别是合成化学现在已成为一项精确而复杂的技能。
当今的有机合成化学已经能够满足人们在分子水平上操控化合物的要求。 这反映在许多复杂天然产物的报道和水性有机反应（例如DNA）的成功例子中。 因此，药品研发外包在这里表现得最为明显，但以降低成本为主要目的的外包策略并不能真正触及以化学为基础的创新流程。 该行业需要的是化学家而不是合成技能。 两者的区别在于，前者可以在化学范围内完美解决化学本身可以解决的问题，而不是直接将问题（甚至隐患）传递给下游环节。
药物化学是一门交叉学科，几乎全部依赖于化学和生物学。 它今天的发展状况就像20世纪60年代的有机化学一样，已经太繁荣了。 今天的药物化学不叫化学，而是筛选。 一般来说，设计的化合物在分子结构和化学合成方面往往比较简单，筛选平台也比较粗糙（这里我指的是想法而不是技术）。
这体现在缺乏预测药物疗效的手段。 最成熟的化合物理化指标是脂水分配系数，目前准确度可以达到98%以上。 其他计算还远远落后。 使用量子化学方法来计算基本化学过程需要很长的机器时间。
事实上，一旦确定了一种化合物，几乎所有后续结果都已确定，但人们无法快速评估它们。 诸如与目标氨基酸残基的结合、水溶性、药代动力学性质和毒性等需要更短的确认时间，但目前的方法只能依赖于实际实验。 药物化学的发展不可避免地明显落后于合成化学，因为它有更繁重的任务需要解决。
现在我们设想，如果一种药物能够满足上述所有学科的要求，成为一个新的化学实体，而不需要经过任何临床前药理阶段，那么这将是药物化学成熟的标志。 相反，上述所有学科都必须与药物化学形成接口，使药物化学能够直接应用这些现有知识。
为了达到这个目的，相信很多药企已经开始了这样的工作，就是对市场上的所有药物，尤其是近几年的药物进行逆推。 以历史为指导可以揭示得失。 通过统计它们在各个方面的价值，研究人员可以将它们作为药物开发的参考。
为生物创新做好准备
生物学理论和方法大致可分为两类：自上而下的还原法和自下而上的归纳法。 随着小分子研究的深入，人们已经可以在分子水平上观察一切生命活动，但解释实际问题需要生物学科的发展。 如何利用小分子工具来解释药物为何具有活性等问题需要更广泛的知识背景。 以药物研发为例。 虽然小分子检测甚至单分子检测已经得到充分应用，但如何解读这些小分子的临床意义还需要增加背景知识，从而根据“上下文”推断分子的作用。
为基于药代动力学的创新做好准备
在药物发现的早期阶段控制筛选化合物的理化性质已成为共识，但这与本文将要表达的不同。 目前，由于可用于预测化合物性质的参数与控制的最终目的没有直接匹配，导致统计中出现I型和II型错误，即漏选和误选。 因此，要进行合理的早期化学干预，必须有正确的标准。 另一点是化合物的药代动力学和药效学之间的关系。 如果想要预测药物在人类或动物体内的作用和体内过程，则需要建立药代动力学-药效模型（PKPD建模）。 但就目前的情况来看，这个模型据说是不靠谱的，所以这也是未来几年药理学需要做的准备之一。
动物模型药理创新制备
动物模型的有效性如何？ 根据现有知识，我们知道动物模型对于微生物感染和降血脂药物是可靠的，但动物模型对于一些神经或肿瘤内分泌相关疾病的可靠性可能会大打折扣。 据统计，对于一个标准的一类新药，20%~30%的药物研发时间用于利用合适的动物模型来筛选合适的化合物，这样可以尽快实现药物设计的概念验证。 但“人性化”的动物与人类有多相似？ 人们如何知道基于动物模型的筛查正在朝着正确的方向发展？
方法整合
我们都知道集成的含义，那么我们如何将上述方法组合成一个整体呢？ 或许答案就在问题之中。 我们整合的目的是获得真正有意义的候选化合物。 那么这个意义应该来自于每一步的上一步。 这是什么意思呢？ 这是数据。 也许每个分支学科都根据其最终目标解决自己范围内的问题。 这个整合完成了吗？
尽管当今学术界和工业界对创新的理解存在重大差异，但他们对创新的解决方案没有差异。 许多有识之士已经开始弥合工业界和学术界之间的差距。 “化学生物学-药理学”、“药物发现与开发”、“药物开发”等术语都是在这样的条件下提出的。 的。 但药物开发只是从基础到临床的完整过渡吗？
用力提问
“什么、为什么、如何”通常是强烈的疑问词，比“哪里、何时、是/否”等问题更有力。 试着问两个问题，你就会有一个感觉：“我们怎样才能找到治疗糖尿病的最佳解决方案？” “为什么有些人会患有阿尔茨海默病或精神分裂症？” 是不是比“我们什么时候有治疗糖尿病的药物？要厉害？”更好？
引发反思、挑战假设、颠覆惯例和自我激励是提出强有力的问题的好处，比如一个非常简单但非常重要的问题：解决某个问题的意义是什么？ 它为什么如此重要？ 怎么解决呢？ 这是所有工作的基础，但是在思考每一个小问题时，这些问题以及它们提出的推论常常被忽视。 正如诺贝尔生理学或医学奖获得者彼得·梅达沃所说：“无论科学家多大年纪，如果他想做出重大发现，他必须首先研究重要的问题。无聊的问题必然会导致枯燥乏味的答案。”
研究机构必须努力培养这种提出关键问题的能力，而不是把大家都同意的药物扔到市场上。 虽然me-too药物可以在短时间内缓解因市场份额流失而带来的资金紧张，但从长远来看，将变得难以恢复，研究的文化土壤将越来越薄弱。 聚集一大批优秀科学家是创新的必要条件，但不是创新的充分条件。 富有理解力的科学家必须被培养成富有洞察力的提问者。 这就是“缉毒猎人”和“象牙塔”职业的根本区别。 结果必须适用并且必须立即使用。
创新的障碍
回顾性数据库信息挖掘现在已经开展了更多的工作，无论是文章还是专利数据。 这些数据挖掘试图回答的问题通常是“完美”的药物化合物空间是什么？ 理化性质与药代动力学之间有何关系？ 促进药代动力学-药效联合建模和异速生长（即动物模型与人类之间的关系）模型，以避免大规模且不合适的毒理学研究。 以及著名的血脑屏障模型与药物理化性质关系的研究。 过去几十年占主导地位的生物学方法一直是演绎式的，即将数据分解并将所有数据放入知识背景（通常是数据和结果的映射）中以获得答案。 虽然这个过程可以增值，但盲目遵循这些所谓的规定和指导也会导致混乱（循证医学不是这样的）。 如果基于科学，这些指导原则的应用必须有所保留。 一般来说，规则是消除个性，以获得共性的直观感觉，但每种药物，尤其是成功的药物，都充满个性。 药物研发的回顾性分析完全符合人们目前对研发过程的认识，因为这些是掌握研发基本概念的最佳手段，但请不要忘记，这个过程只存在于理想条件下。 现阶段，我们必须高度依赖技术。 当所有的技术都被封装成套件的时候，谁还会关心隐藏在技术之下的原理呢？
药物研发是一个充满矛盾的过程。 如果你稍加留意，你会发现这些矛盾：
安非他明（安非他明的母核）具有致畸性，但许多药物都含有安非他明基团，包括世界上最畅销的药物立普妥。
药物开发是一项集体努力，但总有一个人最重要。
尽管高效是成功的必要条件，但定量目标总是没什么用处。
工作绩效总是以年数来衡量并进行量化。 但研究进展完全独立于时间和定量指标。
既然科学的进步是有历史依据的，并且充满了矛盾和异常，那么为什么行业会停滞在现有的少数规则之内，而不是考虑更广泛的障碍呢？
结论——寻找药物中的“其他”
从治疗概念到上市，化合物或项目 99% 的时间都需要进行拍摄。 对于药物项目来说，扩大药物开发的重点是寻找独特的药物而不是创造需求。 这已经是许多其他行业公认的信条。
在小分子药物发现过程中，化学或药物可能性空间是一直追求的目标，但90%批准的药物都落在这个空间之外（理想的药物空间包括适当的ADME参数、良好的理化性质和无明显的毒性危害和脱靶效应）。 无论用哪个指标来概括，人们总会错过大量有效的药物。 例如，我们将常用的分子描述参数应用于药物聚类分析：分子量、脂水分配系数、氢键供体和受体、极性表面积、渗透性等。几乎所有药物都有一两个不一致的主要参数。 传统的。 更不用说一些更极端的例子了：阿利吉仑、环孢菌素以及几乎所有植物源药物。 这些化合物具有极其复杂和美丽的分子结构，是人脑无法设计的。 大自然似乎能够平衡所有有利和不利的因素，并且总是巧妙地利用自己的机制。 这些异质药物的特异性使得仿制药令人望而却步。 从另一个角度来看，犹豫不决、最终平庸的设计就是平庸。
每个“异质”的人和团队
优秀的发明家总是解决问题的专家。 他们通常具有良好的视觉思维、数据识别和整合能力。 通过提出正确的问题，他们总能找到正确的需求，因此产生有价值的想法、概念和解决方案是理所当然的。 尽管“理性”解决问题的方法已成功应用于工业的各个方面，但“第六感”始终或多或少地存在于药物研发过程中。 通常是在最重要的点上，例如选择后来被证明是最有效的先导化合物或提出解决重要问题的正确方向。
已经存在答案的问题就不是问题。 因此，me-too药物将无法满足任何额外的医疗需求。 仔细寻找。 您的搜索范围越广，您的竞争对手就越少。 异质人群是一群人、组织或工作流程和工作环境。 他们总是拥有独特的视角、丰富而充足的反馈系统以及捕捉“尤里卡”的能力。 创新就是文化。
创新源于文化，文化吃掉经营活动中的所有创新计划和战略（文化吃战略当午餐）。 因此，特别是对于药物研发过程来说，重要的是要培养一种不浮躁、宽广的心态，而不是死板平庸的策略，才是成功之道。
评论列表