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指南解读│《2019年美国血液学会免疫性血小板减少症指南》儿童部分解读
徐雨婷，胡群
中国实用儿科杂志 2021 Vol.36（2）：81-85
摘要
免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP）是一种获得性自身免疫性疾病，其主要机制为血小板破坏过多及生成受阻导致血小板计数减少。一般人群中ITP的发病率为2/10万～5/10万。新版指南提供了儿童ITP一线和二线治疗方案，一线治疗方案包括观察、门诊、皮质类固醇、抗D免疫球蛋白、静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG），二线治疗方案包括利妥昔单抗、血小板生成素受体激动剂（thrombopoietin receptor agonists，TPO-RA）、脾切除术。另有一些三线药物治疗但指南未给出明确建议。
关键词
美国血液学会；儿童；免疫性血小板减少症；指南
作者单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院儿童血液科，湖北 武汉 430030
通讯作者：胡群，电子信箱：qunhu2013@163.com
免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia， ITP）既往也被称为特发性血小板减少性紫癜， 但现在研究发现该疾病并非特发性， 而是由免疫系统紊乱失调引起［1］， 且术语“紫癜”也具有误导性， 因为几乎三分之一新诊断的ITP患者没有出血表现， 仅是血小板计数低［2-3］， 故取消这一说法， 统称为免疫性血小板减少症。国际共识指出， 目前以血小板计数＜100×109/L作为诊断阈值［4］， 包括原发性ITP和继发性ITP。原发性ITP仍然是排除性诊断， 目前还没有可靠的临床或实验室指标可以确定诊断。继发性ITP是除原发性ITP外， 所有其他免疫介导的血小板减少症［1］。原发性ITP约占80%， 继发性ITP约占20%［5］。在《2019年美国血液学会免疫性血小板减少症指南》（以下简称指南）中讨论了儿童和成人ITP的治疗方案， 本文主要针对儿童ITP部分进行解读。
1ITP简介
1.1流行病学成人ITP发病率约为3.3/（10万人·年）， 儿童为1.9/（10万人·年）～6.4/（10万人·年）［6］。
1.2发病机制原发性ITP发病机制涉及多种免疫细胞和免疫因子， 目前认为是机体产生抗血小板抗体和（或）骨髓巨核细胞分化成熟障碍， 导致血小板破坏过多和（或）血小板生成减少［7］。血小板自身抗体产生后， 抗体结合的血小板与巨噬细胞上的Fc受体结合， 随后被降解。抗血小板膜蛋白自身抗体攻击骨髓中的巨核细胞并干扰血小板的生成， 与抗体结合的血小板不能刺激血小板生成素生成， 导致血小板生成素产生受损 ［8-9］。
1.3分类原发性ITP主要是自身免疫系统紊乱失调引起。继发性ITP：除外原发性ITP、 继发于其他致病因素介导的血小板减少， 包括药物诱导、 自身免疫性疾病、 血液系统其他疾病等。
1.4临床表现ITP的主要临床症状是出血倾向增加， 以皮肤黏膜自发出血、 血小板减少、 出血时间延长和骨髓巨核细胞成熟障碍为特征［10］。典型的有瘀点（不高出皮面）、 瘀斑和黏膜出血， 下肢瘀点常见， 躯干和上肢瘀点少见， 口鼻黏膜出血多见， 内脏出血少见， 但颅内出血严重且致命［11］。
1.5疾病分期因为治疗目标随着疾病的持续时间和严重程度而有所不同， 因此， 指南摒弃了“急性”和“慢性”ITP的传统区分， 将其重新划分为以下3个疾病阶段。新诊断ITP：确诊时间＜3个月， 自发缓解常见；持续性ITP：确诊时间在3～12个月内， 自发缓解不太常见。慢性ITP：确诊时间＞12个月， 自发缓解少见［1］。
1.6诊断一般先由门诊医生或其他非血液病专科医生检测到血小板计数低。怀疑ITP者， 初步检查包括病史询问（出血史、 感染史、 用药史、 血栓史、 家族史等）、 体格检查（口鼻黏膜等部位是否有出血、 肝脾淋巴结触诊情况等）、 实验室检查（血常规、 外周血涂片、 凝血相关检查等）和其他相关血液学检查［8］。
1.7鉴别诊断ITP的诊断没有“金标准”， 排除其他可致血小板减少的疾病至关重要。可引起血小板不同程度的减少的疾病包括药物性血小板减少症、 遗传性血小板减少症、 肝素诱导的血小板减少症、 感染（细菌、 病毒、 寄生虫等）、 其他自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、 类风湿性关节炎、 抗磷脂综合征、 自身免疫性甲状腺炎等）、 血液系统疾病（急性白血病、 骨髓增生异常、 淋巴瘤、 再生障碍性贫血、 阵发性睡眠性血红蛋白尿等）、 血栓性血小板减少性紫癜与溶血性尿毒症综合征等 ［8］。
2指南解读
该指南主要提供新诊断ITP患儿的一线治疗方案及对一线治疗无反应患儿的二线治疗方案， 旨在帮助临床医生做出诊断， 并提供合适的治疗方案。主要包括13条建议［12］， 根据建议强度分为强烈推荐及有条件推荐。
（1）对于新诊断ITP的患儿， 若没有或仅有轻微出血（皮肤表现），不论血小板计数如何，美国血液学会（American Society of Hematology， ASH）指南小组都建议门诊而非住院治疗（基于疗效证据的极低确定性的有条件的建议）［建议10 a，10 b］。备注：对于诊断不明确、 有社会顾虑、 居住在离医院较远、 无法保证随访的患者， 住院治疗可能效果更好。专家小组一致认为， 只要患者能够与血液学专家进行及时的（24～72 h内）沟通， 不推荐住院治疗。本指南中轻微出血的定义为任何不符合“大出血”［世界卫生组织（WHO） 3级或4级出血、 Buchanan 严重级、 Bolton-Maggs和Moon“大出血”、 ITP出血评分（IBLS） 2级或更高级别、 危及生命或颅内出血］标准的出血。
（2）对于没有出血或有轻微出血的新诊断ITP患儿， ASH指南小组建议观察而不是积极行皮质类固醇或静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin， IVIG）或抗D免疫球蛋白治疗（基于疗效证据的极低确定性的有条件的推荐）［建议11～13］。目前已有的各项研究均没有表现出皮质类固醇治疗的优越性， IVIG或抗D免疫球蛋白在治疗ITP中也没有显示出预期的理想效果。指南建议观察治疗， 是因为新确诊ITP的儿童具有较高的自发缓解率， 并且药物治疗也会产生一定程度的副反应， 综合以上因素， 对于没有明显出血的新诊断ITP患儿， 推荐以“观察”为主要方案。以上建议可能并不适用于我国实际情况， 需要临床医生根据患儿情况给出最佳建议， 以免造成治疗延误， 加重病情。
（3）对于新诊断ITP的儿童， 若他们有无生命危险的黏膜出血和（或）健康相关生命质量（Health-related quality of life， HRQoL）降低， ASH指南小组建议皮质类固醇疗程不超过7 d（基于疗效证据的极低确定性的强烈建议）［建议14］。专家小组一致认为， 持续使用皮质类固醇超过7 d获益可能很小。这是基于儿童出血风险低， 自然缓解率高， 以及缺乏长期服用皮质类固醇对治疗有益的证据， 并且长期使用皮质类固醇的副反应也是不容忽视的。
（4）对于新诊断ITP的儿童， 若他们有无生命危险的黏膜出血和（或）HRQoL降低， ASH指南小组建议使用强的松［2～4 mg/（kg·d）， 每日最大剂量为120 mg，共5～7 d］，而不是地塞米松［（0.6 mg/（kg·d），每日最大剂量为40 mg/kg， 共4 d］治疗（基于疗效证据的极低确定性的有条件的推荐）［建议15］。目前没有研究证实地塞米松与泼尼松相比具有更理想的治疗效果。专家小组提出重复使用地塞米松会增加总的皮质类固醇暴露， 且地塞米松副反应比泼尼松更严重， 我国2013年版《儿童原发性免疫性血小板减少症诊疗建议》里面提出， 大剂量地塞米松可作为泼尼松治疗无效的二线方案， 但需要酌情使用。就皮质类固醇与IVIG及抗D免疫球蛋白相比， 指南小组推荐使用皮质类固醇治疗， IVIG与抗D免疫球蛋白疗效相似（基于疗效证据的低确定性的有条件的推荐）［建议16～18］。专家小组通过各项研究发现， 抗D免疫球蛋白在血小板持久反应方面显示出较大的优越性， 但没有发现该疗法在降低大出血方面的益处， 抗D免疫球蛋白严重但少见的不良反应主要为致命性血管内溶血。专家小组推荐皮质类固醇治疗， 可能与皮质类固醇价格低廉， 易获得， 而抗D免疫球蛋白价格高昂， 不易获得， 且对使用者有要求（脾脏完整， RH+患者）有关。IVIG在治疗ITP方面并没有明显优于皮质类固醇， 无论是持久反应还是长期缓解， 或是预防大出血等疗效指标方面都没有观察到理想的使用效果。IVIG不良反应主要是血栓形成和肾功能衰竭。根据现有的大量证据， IVIG与抗D免疫球蛋白在治疗ITP方面具有相似的效果， 两者都有严重但少见的副反应， 但在该指南中没有提供具体的药物使用方法， 临床医生在使用这两种药物时可能需要根据国内最新ITP诊疗建议以及患儿具体病情调整用法用量。
（5）存在无生命危险的黏膜出血和（或）HRQoL降低， 并且对一线治疗没有反应的ITP患儿， ASH指南小组建议使用血小板生成素受体激动剂（thrombopoietin receptor agonists， TPO-RA）而非利妥昔单抗或脾切除术治疗（基于疗效证据的极低确定性的有条件的推荐）［建议19、 20］。虽然目前没有相关的随机对照实验比较这三者的优劣， 但是已有的大量证据显示， TPO-RA在治疗对一线疗法无反应的ITP患儿中具有适度的好处， 与利妥昔单抗相比， TPO-RA减少了出血事件， 并且有利于皮质类固醇药物的减停。不良反应方面， TPO-RA没有显示出严重不良反应， 而利妥昔单抗则可能因为持续性低丙种球蛋白血症， 增加了感染的风险。一个疗程的利妥昔单抗与1个月的小剂量TPO-RA成本相似， 但 TPO-RA可能需要长期使用， 利妥昔单抗的成本将会更低。这两种治疗方案的选择其实取决于患者本人取向偏好， 如果患者希望短期治疗， 那么利妥昔单抗可能是较优选择。此外， 需要限制饮食的口服药物（ eltrombopg， 艾曲珀帕）［说明书建议在进食含有钙、 镁、 铝或铁元素后至少4 h再服用］［8］或每周去医院注射药物（romiplostim， 罗米司亭）可能会影响患者的生活， 所以这两种药物各有优劣， 医生需要告知患者它们各自的优缺点以及需要注意的各种事项。
对于脾切除术， 研究发现脾切除术缓解率（68.5%）高， 在紧急情况下（例如对皮质类固醇和IVIG无效的危及生命的出血）， 脾切除术甚至是首选的治疗方法， 因为TPO-RA或利妥昔单抗治疗不会立即生效。所有患者术前都应接种肺炎链球菌疫苗、 乙型流感嗜血杆菌疫苗和脑膜炎球菌疫苗［13］。对于儿童来说， 脾切除术不应在确诊后12个月内进行， 因为儿童在12个月内的自发缓解率高， 在这一段时间内进行手术可能不太合适。脾切除术的术后并发症很多， 包括术后出血、 感染、 血栓形成等等， 需要密切关注， 如果患者看重有长期缓解的短期治疗方案， 脾切除术可能更适合。在费用方面， 虽然一次性手术费用很高， 但考虑到TPO-RA可能需要长期使用， 最终还是脾切除术的费用较低， 这可能也是一部分患者选择脾切除术的理由之一。专家小组在该指南中推荐使用TPO-RA， 但就利妥昔单抗和脾切除术两者比较而言， 小组更加推荐利妥昔单抗 ［建议21］。根据现有的证据， 使用利妥昔单抗的相关风险比脾切除术要小， 但也是不容忽视的。笔者认为小组将脾切除术列为最后选择是非常有临床指导意义的， 临床医生需要严格掌握脾切除术的适应证和禁忌证， 在患者病情严重、 难以控制且上述治疗无效的情况下， 可能才需要行脾切除术。
（6）指南中也提出一些未经专家小组系统审查和评估的药物治疗， 这些药物在临床上较少使用， 毒副反应大， 需慎重选择， 本文仅简述以下几种药物， 不作为临床指导［12］。①硫唑嘌呤：一种免疫抑制剂， 自1957年以来一直用于预防实体器官移植后排斥反应和治疗自身免疫性疾病；主要不良反应为恶心、 感染、 肝功能异常、 中性粒细胞减少和贫血。②环磷酰胺：一种与氮芥有关的化疗药物， 自1959年以来一直用于治疗恶性疾病（大剂量）， 也作为免疫抑制剂用于治疗自身免疫性疾病（小剂量）；儿童剂量是1.5～3.0 mg/（kg·d）；主要不良反应是骨髓抑制、 感染、 继发性恶性肿瘤和出血性膀胱炎。③环孢素A：是一种天然产物（由11个氨基酸组成的环肽）， 自1983年以来一直作为免疫抑制剂使用；它降低T细胞活性， 被广泛用于器官移植和自身免疫性疾病治疗；通常起始剂量为3～6 mg/（kg·d）， 成人和儿童的最高剂量均为200 mg；主要不良反应包括牙龈增生、 高血压和肾毒性。④霉酚酸酯：青霉属真菌的产物， 商品名为骁悉， 自1995年以来一直用作免疫抑制剂， 以防止实体器官移植排斥反应和治疗一些自身免疫性疾病；儿童剂量为1300 mg/（m2·d）， 最大剂量为2000 mg；主要不良反应为腹泻、 中性粒细胞减少、 贫血和病毒感染， 长期使用可使恶性肿瘤和进行性多灶性白质脑病的风险略有增加。⑤长春碱类：长春新碱和长春花碱， 自1993年以来一直用于治疗白血病和淋巴瘤；每周静脉滴注长春新碱［儿童每周1.5 mg/（m2·次）或1 mg/次］或长春花碱（儿童每天6 mg/m2）；几乎所有患者都有副反应， 最常见的是神经病变、 骨髓抑制、 便秘和低钠血症。
3结语
对于儿童ITP， 现不主张积极行药物治疗， 而是予以更大程度上的观察随访， 若观察随访过程中发现患儿病情进行性加重（表现为出血倾向增加）， 则需要药物干预治疗［14］， 2018年JWG（Joint Working Group）指南中关于儿童ITP的诊疗中也提到对于没有或仅有轻微出血的儿童和青少年， 通常不推荐对新诊断ITP进行治疗， 仅有血小板计数低并不是开始治疗的指征［8］。首选药物是皮质类固醇， 即激素类药物， 临床常用泼尼松、 地塞米松， 两者价格低廉， 均有口服制剂， 容易获取。IVIG和抗D免疫球蛋白价格高昂， 但不需要每天服用， 可能对于服药依从性差的患儿（婴幼儿）更加合适， 但也需要考虑到持续使用所要花费的金钱以及虽少见但严重的副反应。指南中也多次提到需要根据患儿的实际情况来选择具体的治疗方案， 临床医生也要根据患者的病情提供最优方案。在疾病的初始阶段， 出血症状仍然频繁， 患者及其家属必须学会如何正确应对血小板减少症［15］。在ITP治疗中， 家庭护理其实更加重要， 家长需要予以患儿更多的照顾， 帮助患儿建立良好的生活习惯及规律服药， 并与专科医生保持密切的联系， 在保证随访的情况下尽量不影响正常的生活习惯。家属还应认识到除了出血症状和低血小板计数外ITP患儿还存在一些其他症状， 如认知障碍、 疲劳、 虚弱、 抑郁等， 这些症状如果出现需要积极进行干预。ITP患者可以参加体育运动， 但在血小板计数较低时（＜50×109/L）， 应避免格斗和接触性运动（如橄榄球、 足球、 冰球）， 游泳、 自行车和田径不成问题［16］。
指南也提到了未来有关ITP的研究方向， 比如更好地对出血进行分类并确定影响出血的因素， 以确定哪些有出血风险的儿童将从治疗中受益；预测治疗反应的生物标志物的确定；评估与使用皮质类固醇相关的不良反应的影响程度；一线药物的有效性比较试验， 不仅要考虑疗效， 还要考虑成本、 副反应和患者报告的结果；儿童新型二线药物的补充研究等等。这些研究结果可以补充目前指南中欠缺的部分， 更好的完善指南， 为ITP患者提供更加便捷有效的治疗方案。
参考文献 (略)
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